小児網膜 · 術者シリーズ
早産児の網膜は、
まだ形成の途中
にあります。
網膜の血管は、およそ満期になって初めて成長を終えます。早く生まれた赤ちゃんは、未完成の網膜を持っており、その後に起こること、すなわち静かな完成か、網膜を剥がす異常な血管の波かは、ほんの数週間のうちに決まり、新生児室の外の誰も目にしない、散瞳下の検査でしか見えません。
重度の視覚障害となった乳児（世界、2010年）
従来の期間
最も危険な領域
セクション01 — 発症の仕組み
2つの段階があり、
害を及ぼすのは
2つ目だけです。
未熟児網膜症は、「保育器の中の酸素による眼の損傷」と表現されることがよくあります。その表現は、古く、部分的で、誤解を招きます。ROPは網膜血管の発達の障害であり、それを理解するには、数週間を隔てた、正反対の2つの出来事を念頭に置く必要があります。
正常な妊娠では、網膜の血管は、妊娠4か月頃に視神経乳頭から芽吹き、網膜全体に外向きに伸び、鼻側の端には早く、耳側の端には最後に、およそ満期に到達します。そのため、27週で生まれた赤ちゃんは、その時点ではまだ血液供給がなく、そもそもその時点で必要とされるはずのなかった、周辺網膜の大きな縁を持って生まれます。
第1段階 — 血管閉塞。出生後、赤ちゃんは、子宮の低酸素環境から、室内の空気や補助的な酸素へと移ります。これは、その網膜にとっては相対的に高酸素です。相対的な高酸素は、血管の伸長を促す成長因子を抑制します。進行中の血管の前線は止まり、すでに形成された血管の一部は退縮します。網膜は、未完成であるだけでなく、停止した状態になります。
第2段階 — 血管増殖。乳児が成長するにつれて、その無血管の周辺網膜の代謝需要は高まりますが、血液供給は増えません。網膜は真の低酸素状態になり、虚血網膜が常に反応するのと同じように反応します。血管内皮増殖因子（VEGF）と関連するメディエーターの放出です。血管は再び伸びますが、無秩序に伸び、血管のある網膜との境目で隆起に積み重なり、重症の疾患では、網膜の面から硝子体へと飛び出して、出血し、収縮し、網膜を壁から引き剥がす、もろい葉状の組織になります。
ROPが起こるのは、早産が網膜血管の成長を途中で中断するからです。最初に、相対的に酸素が豊富な出生後の環境がその成長を止め、周辺網膜に血液供給がない状態になります。次に、赤ちゃんが成長するにつれて、飢えた網膜が眼にVEGFを充満させ、血管が、破壊的で無秩序な形で戻ってきます。ほとんどのROPは自然に退縮します。少数は、異常な組織が収縮して網膜を剥離させる段階へ進行し、その結果は不可逆的です。危険な段階は、静かで、痛みがなく、親にも、散瞳しない眼の観察にも見えないため、臨床戦略全体は、1つのことに依存しています。適切な赤ちゃんを、予定どおりに、網膜が完成するまで検査することです。
セクション02 — インタラクティブ
検査者が網膜を読む方法：
ゾーン、ステージ、プラス病変。
ROPのすべての検査は、3つの情報を生み出し、治療の判断は、その組み合わせから決まります。以下でゾーン、ステージ、プラス病変の状態を設定すると、分類と治療の閾値が定まっていく様子をご覧いただけます。
ゾーンは、正常な血管がどこまで届いたかに答えるもので、視神経乳頭を中心とした円として測定します。ゾーンIは、乳頭から黄斑までの距離の2倍の半径を持つ、小さな後方の円です。ゾーンIIは、鼻側の鋸状縁まで広がる環状の領域で、ゾーンIIIは、その外側に残る耳側の三日月状の領域です。後方の疾患は、より重い疾患です。ゾーンIの眼には、血管のある網膜がほとんどなく、隆起に見えるものの背後に、巨大な虚血の駆動があるためです。
ステージは、境界部がどう見えるかに答えるもので、平らな白い境界線がステージ1、体積のある隆起がステージ2、そこから硝子体へ線維血管性の組織が伸びる隆起がステージ3、部分的な網膜剥離がステージ4（4Aは中心窩を温存、4Bは中心窩に及ぶ）、そして全剥離がステージ5で、国際分類の第3版は、これを漏斗の形状によってさらに細分類しています。
プラス病変は、今どれだけ活動的かに答えるもので、隆起ではなく、後極で記録します。乳頭近くの拡張して蛇行した細動脈と細静脈は、高いVEGFによる高い血流を示します。プレプラスは、プラス病変に達しない異常を表します。第3版は、これを、はい／いいえの写真比較ではなく、連続したスペクトルとして明確に捉え直しており、これが重要なのは、プラス病変が、経過観察の判断を治療の判断に変える変数となることが最も多いためです。
セクション03 — 誰がスクリーニングを受けるか
国によって
基準線は
異なる場所に引かれています。
スクリーニングの基準は、普遍的な生物学的定数ではありません。特定の集団の赤ちゃんで、疾患がどこに現れるかについての賭けであり、新生児の生存のプロフィールや酸素モニタリングの能力が異なる医療制度の間で、その賭けは異なります。
American Academy of Pediatrics、American Academy of Ophthalmology、AAPOSによる2018年の共同方針声明は、出生体重1500g以下または在胎週数30週以下の乳児と、担当チームの判断で新生児期の経過が不安定だった、選ばれたより大きく成熟した乳児のスクリーニングを推奨しています。この基準は、非常に早い早産児に、厳密に調整された酸素と持続的な飽和度のモニタリングが行われる環境を反映しています。
インドの全国的な新生児眼科スクリーニングのガイダンスは、意図的により広い網を張っており、およそ34週以下で生まれた、または体重がおよそ2000g以下の赤ちゃんをスクリーニングし、危険因子があればさらに広げることが、一般に引用されています。その理由は、予防的なものではなく、経験的なものです。インドの症例シリーズでは、西洋の基準なら決して捉えなかったような、より大きく成熟した赤ちゃんに、治療を要する重度のROPがあることが繰り返し述べられており、このパターンは、しばしば「bigger baby ROP」と略され、非常に大規模で多様な新生児ケアの環境における、酸素の投与とモニタリングのばらつきによるものと一般に考えられています。
| 項目 | AAP / AAO / AAPOS 2018年の方針 | インド — 全国的な新生児眼科スクリーニングのガイダンス |
|---|---|---|
| 出生体重の基準 | ≤1500 g | 約2000g以下 |
| 在胎週数の基準 | 30週以下 | 約34週以下 |
| より大きい／より成熟した赤ちゃん | 新生児チームが不安定な経過と判断した場合に、選択的にスクリーニング | 危険因子がある場合にスクリーニング。設計上、より広い網 |
| 最初の検査 | 従来は、暦の上での生後約4週、または修正在胎週数31週の、いずれか遅い方で、正確な週は出生時の在胎週数によって決まる | |
| スクリーニングの終点 | 網膜血管の完全な形成、または明確な退縮、または治療後の経過観察の完了。決まった受診回数ではない | |
ロジスティクスの問題と遠隔医療
スクリーニングを制限しているのは、知識ではありません。適切な週に新生児室に、倒像検眼鏡を訓練された眼科医が実際にいることです。これは、どこの地方や地区の病院でも、厳しい制約です。訓練を受けた非医師の技術者による広角の網膜画像を、遠隔で読影する方法は、まさにその隔たりを埋めるために、大規模に展開されてきました。カルナータカ州のKIDROPプログラムは、より十分に記録されたモデルの1つで、網膜専門医から遠く離れたアウトリーチセンターでの乳児のスクリーニングを報告しています。このモデルは、検査者に取って代わるのではなく、検査者の目の位置を移すものです。
セクション04 — 治療の閾値
タイプ1の疾患と、
基準線を早めた
試験。
ROPの近代史のほとんどの期間、治療は、1980年代後半のCRYO-ROP試験で定義された「閾値」の疾患まで待たされていました。この試験は、無血管の周辺網膜を焼灼することで、好ましくない成績が減ることを初めて示した研究です。さらに15年かけて答えが出た問いは、それほど長く待つこと自体が、視力を損なっているのではないか、というものでした。
Early Treatment for Retinopathy of Prematurity（ETROP）の無作為化試験が、それに答えました。2003年に発表され、従来の閾値での治療と、高リスクの閾値前の眼に対するより早期の治療を比較し、より早期の介入で、構造と視力のより良い成績を見いだしました。その実際的な遺産が、現在もすべてのベッドサイドで使われている、タイプ1／タイプ2という語彙です。
| カテゴリー | 所見 | 従来の対応 |
|---|---|---|
| タイプ1 ROP | ゾーンI、いずれのステージでも、プラス病変あり、またはゾーンIのステージ3でプラスなし、またはゾーンIIのステージ2または3で、プラス病変あり | 治療する。従来は約72時間以内 |
| タイプ2 ROP | ゾーンIのステージ1または2でプラスなし、またはゾーンIIのステージ3でプラスなし | まだ治療せず、短い間隔で再検査し、タイプ1への進行時に治療する |
| 急速進行型ROP（A-ROP） | 顕著なプラス病変を伴う、急速で平坦で境界が不明瞭な疾患で、整然とした段階を経て進行しない | 緊急に治療する。ここでは、従来のステージに基づく待機は安全ではない |
72時間という数字は、タイプ1の疾患が実際に進む速さから導かれた臨床上の慣例であり、規制上の規則でも、試験が無作為化の基準とした数字でもありません。正確な数字にかかわらず、根底にある点は変わりません。これは、予約が1週間ずれることが、子どもの生涯の視力の成績を変えうる、眼科でも数少ない状況の1つです。
従来の期間
修正在胎週数の目安
ステージ数
セクション05 — レーザーか注射か
周辺部を焼灼するか、
シグナルを遮断するか。
治療が適応となると、確立された2つの選択肢があり、同じ疾患を正反対の端から攻めます。レーザーは、成長因子のシグナルを生み出している組織を取り除きます。抗VEGFは、シグナルを中和して、組織はそのまま残します。どちらも、普遍的に正しい答えではありません。
レーザー光凝固は、無血管の周辺網膜を焼灼するもので、通常は、倒像レーザーでほぼ連続した熱凝固を、1回の治療で行います。虚血の駆動を恒久的に終わらせることが、その大きな強みです。周辺網膜がいったん焼灼されると、その過程を再開させることはできません。代償も同様に恒久的です。周辺視野は設計上犠牲になり、治療された眼は、その後の子ども時代に近視、しばしば強度近視に傾く傾向があります。
硝子体内抗VEGFは、ごく少量の抗VEGF薬を硝子体内に注射し、増殖の駆動を抑えて、周辺の血管が、より正常なパターンで成長を再開できるようにするものです。New England Journal of Medicineに2011年に発表されたBEAT-ROP試験は、ステージ3+のROPの乳児を、硝子体内ベバシズマブか従来のレーザーに無作為に割り付け、特にゾーンIの疾患で、ベバシズマブの有意な優位性を見いだしました。これは、非常に多くの網膜を破壊しなければならないため、レーザーが最も成績の悪い集団です。The Lancetに2019年に発表されたRAINBOW試験は、極低出生体重児で、ラニビズマブをレーザーと比較し、ラニビズマブを治療の選択肢として支持し、その後、いくつかの地域でROPに対する規制上の承認を得ました。
| 項目 | レーザー光凝固 | 硝子体内抗VEGF |
|---|---|---|
| 機序 | VEGFを産生する虚血網膜を破壊する | 循環する眼内のVEGFを中和する |
| 周辺網膜 | 恒久的に焼灼される。設計上の視野の喪失 | 温存される。血管の形成は外向きに続きうる |
| ゾーンIの疾患 | 困難。非常に広い領域を治療しなければならない | この特定のサブグループでは、試験のエビデンスが抗VEGFに有利 |
| 再活性化 | 十分な焼灼が行われれば、まれ | 記録されており、ときに数週間から数か月後に起こる。より長く、規律ある経過観察が必要 |
| 屈折の成績 | 近視に傾く傾向があり、しばしば強度 | 比較の報告では、一般に近視を起こしにくい |
| 未解決の問い | 後年の視野の喪失の定量化 | 発達中の乳児における全身のVEGF抑制。最適な用量 |
| 実際的な要件 | レーザー機器、麻酔の支援、1回の確定的な治療 | 無菌の注射環境。義務的な長期の経過観察 |
試験の文献とその後のレビュー（BEAT-ROP 2011、RAINBOW 2019、関連する研究）で述べられている、差の方向性の例示的な可視化です。参考文献を参照してください。プールしたメタアナリシスの効果量ではなく、個々の眼に対する臨床医の判断に代わるものでもありません。
セクション06 — 酸素のトレードオフ
酸素を減らせば
ROPは減ります。しかし、
死亡も増えました。
ROPの第1段階は相対的な高酸素によって引き起こされるため、明らかな予防策は、早産児で、より低い酸素飽和度を目標にすることです。これは適切に検証され、その結果は、新生児医療で最も不快な所見の1つであり、酸素を単純に下げるダイヤルのように扱う、あらゆるROPの説明に対する重要な是正でもあります。
New England Journal of Medicineに2010年に発表されたSUPPORT試験は、超早産児を、より低い（85～89%）か、より高い（91～95%）酸素飽和度の目標に無作為に割り付けました。低い目標の群は、重度の網膜症が大幅に少なくなりました。同じ群で、死亡率も高くなりました。JAMAに2018年に発表された、個々の試験のNeOProM共同研究の前向きメタアナリシスは、このエビデンスをプールし、同じ方向を報告しました。低い飽和度の目標設定は、治療を要する網膜症のリスクの低下とともに、死亡のリスクの上昇と関連していたのです。
眼科にとっての実際的な帰結は、華やかではなく、変わらないものです。酸素への曝露は、他の面での代償なしにリスクをゼロにまで減らせないため、ROPは、生存する早産児で起こり続け、スクリーニングは、失明を実際に予防する介入であり続けます。
セクション07 — その後
退縮は、
経過観察の終了と同じではありません。
ほとんどのROPは退縮します。これは、このテーマで最も安心できる事実であり、話の終わりと最も取り違えられやすい事実でもあります。ROPがあった眼は、治療を受けた場合も自然に退縮した場合も、異なる眼のままであり、経過観察のスケジュールはそれを反映すべきです。
33週で生まれ、体重1750gで、呼吸窮迫のために短期間人工呼吸を受け、良好な状態で退院した赤ちゃんは、30週または1500gに設定されたスクリーニング基準には当てはまりません。インドのより広い基準では、同じ赤ちゃんがスクリーニングされ、まさにこの層で、インドの症例シリーズは、治療を要する疾患を述べています。これには、整然としたステージの進行を待たない急速進行型も含まれます。
ここでの失敗のパターンは、誤診ではありません。検査が一度も行われないことであり、誰も、その赤ちゃんに検査が必要だと伝えなかったからです。親が2歳児の視力の異常に気づく頃には、第2段階は18か月前に終わっています。
親にとって、実行できる内容は短いです。赤ちゃんが早産で生まれたなら、網膜の検査が予定されているかを明確に尋ね、新生児室から退院する前に、その日付を書面でもらい、赤ちゃんがまったく元気に見えても、それを守ってください。まだ治療で直せる段階では、赤ちゃんは常に元気に見えるからです。
セクション08 — FAQ
よくある質問：
未熟児網膜症について。
未熟児網膜症（ROP）は、早産で生まれた赤ちゃんの、発達中の網膜血管の疾患です。子宮の中では、網膜の血管が視神経から外向きに伸び、通常、満期近くになって初めて網膜の端に到達します。早く生まれた赤ちゃんは、網膜の血管形成が不完全です。出生後、相対的に酸素が豊富な環境が、まずその血管の成長を遅らせたり止めたりして、周辺網膜に血液供給がない状態になります。赤ちゃんが成長するにつれて、その飢えた網膜は、VEGFを含む成長因子を放出し、血管は異常に再び伸びます。組織の隆起として、そして重症の疾患では、硝子体内に伸びて、瘢痕化し、網膜を引き剥がす、もろい血管としてです。これは2段階の疾患で、害を及ぼすのは2つ目の段階です。
基準は国によって異なります。American Academy of Pediatricsの共同の2018年の方針は、出生体重1500g以下または在胎週数30週以下の乳児と、臨床経過が不安定だった、選ばれたより大きい、またはより成熟した乳児のスクリーニングを推奨しています。インドの全国的な新生児眼科スクリーニングのガイダンスは、意図的により広い網を用いており、およそ34週以下で生まれた、または体重がおよそ2000g以下のすべての赤ちゃん、と一般に引用されています。インドの症例シリーズが、西洋の基準なら捉えないような、より大きく成熟した赤ちゃんでの重度のROPを繰り返し報告しているためです。長期の補助酸素を受けた、または新生児期の経過が荒れた早産児は、数字がどこに当たるかにかかわらず、検査を受けるべきです。
最初の散瞳下の検査は、従来、暦の上での生後約4週、または修正在胎週数約31週の、いずれか遅い方に行い、最初の受診の正確な週は、出生時の在胎週数によって決まります。修正在胎週数を基準にする理由は、ROPが、出産からの暦よりも、網膜の発達の時計により密接に従うためです。その後の経過観察の間隔（通常は1、2、3週）は、検査者の所見によって決まり、スクリーニングは、網膜の血管が完全に形成されるか、疾患が明確に退縮するまで続きます。
ゾーンは、視神経乳頭から測定して、正常な血管がどこまで伸びたかを表します。ゾーンIは、乳頭を中心とした小さな後方の円で、ゾーンIIはその外側の環状の領域、ゾーンIIIは残る耳側の三日月状の領域です。疾患がより後方にあるほど、血管が形成された網膜が少ないため、より危険です。ステージは、血管のある網膜とない網膜の境界部がどう見えるかを表します。ステージ1は平らな境界線、ステージ2は隆起、ステージ3は網膜外の線維血管性の増殖を伴う隆起、ステージ4は部分的な網膜剥離、ステージ5は全剥離です。プラス病変、つまり後極の血管の異常な拡張と蛇行は、別に記録され、活動性の最も強い指標です。
タイプ1 ROPは、Early Treatment for Retinopathy of Prematurity（ETROP）の無作為化試験で定義された治療の閾値で、ゾーンIでいずれかのステージにプラス病変を伴うもの、ゾーンIのステージ3でプラス病変がないもの、またはゾーンIIのステージ2または3でプラス病変を伴うものです。ETROPは、この、より早い時点で治療すると、より進んだ従来の閾値の基準まで待つよりも、視力と構造のより良い成績が得られることを示しました。治療は、診断から、およそ72時間以内に行うことが従来勧められています。タイプ1の疾患は、数か月ではなく数日のうちに、網膜剥離へ進行しうるためです。
どちらも日常的に使用されており、選択は症例ごとに行われます。レーザー光凝固は、無血管の周辺網膜を焼灼して、成長因子の駆動の源を取り除きます。確定的で、薬が眼に届くことに依存せず、主な代償は、恒久的に焼灼された周辺網膜と、近視に傾く傾向です。硝子体内抗VEGFは、化学的に駆動を遮断し、周辺の血管が成長し続けることを可能にします。BEAT-ROP試験は、特にゾーンIのステージ3+の疾患で、レーザーに対するベバシズマブの優位性を見いだし、RAINBOW試験は、レーザーの代替としてラニビズマブを支持しました。抗VEGFのトレードオフは、疾患が数週間後に再活性化しうることで、そのため経過観察はより長く規律あるものでなければならず、発達中の乳児における全身のVEGF抑制についての疑問は、完全には決着していません。
多くはそうなります。軽度のROPは、永続的な視力への影響なく、自然に退縮することがよくあります。しかし、ROPの既往は、治療を受けた場合も退縮した場合も、近視（しばしば強度近視）、さらに斜視、弱視、緑内障、後期の網膜剥離の生涯の発生率が高くなるため、こうした子どもたちは、1回の退院時の受診ではなく、子ども時代を通した眼科的な経過観察が必要です。ステージ4または5に達した進行した疾患は、予後がはるかに悪くなります。剥離した早産児の網膜の手術は、一部の症例で解剖学的な状態を回復させることができますが、良好な機能的な視力を回復させることはまれで、これがまさに、手術の時期よりも、スクリーニングの時期がはるかに重要である理由です。
参考文献とエビデンスの基盤
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