小儿视网膜 · 外科医生系列
早产儿的
视网膜
仍在发育之中。
视网膜血管直到足月前后才完成生长。过早出生的婴儿视网膜尚未发育完成，接下来会发生什么，是安静地完成发育，还是出现一波将视网膜剥离的异常血管，这在短短几周内就会决定，只有通过散瞳检查才能看到，而育婴室之外没有人会看到。
严重视力受损的婴儿（2010）
常规时间窗
最危险的区域
第01节 — 机制
两个阶段，只有
第二个阶段
造成损害。
早产儿视网膜病变常被描述为“保温箱内氧气造成的眼损伤”。这种描述陈旧、片面且有误导性。ROP 是视网膜血管的发育性疾病，理解它需要同时记住两个相反的事件，二者相隔数周。
在正常妊娠中，视网膜血管约在第四个月从视盘萌出，向外爬行扩展到整个视网膜，鼻侧先到达边缘，颞侧最后，大致在足月时完成。因此，孕 27 周出生的婴儿出生时有一大圈尚无血供的周边视网膜，而此时本来就不应需要血供。
第 1 阶段：血管闭塞。出生后，婴儿从子宫内的低氧环境进入室内空气或补充氧气，对该视网膜而言是相对高氧。相对高氧抑制驱动血管延伸的生长因子。前进的血管前沿停滞，一些已形成的血管消退。视网膜此时不仅是未发育完成，而且是被中止了。
第 2 阶段：血管增生。随着婴儿生长，该无血管周边视网膜的代谢需求上升，而血供不增加。它变得真正缺氧，并以缺血视网膜一贯的方式作出反应：释放血管内皮生长因子（VEGF）及相关介质。血管此时重新生长，但杂乱无章，在与有血管视网膜的交界处堆积成嵴，在严重病变中冲出视网膜平面进入玻璃体，形成脆弱的叶状血管，易出血、收缩，并将视网膜从眼壁上拉脱。
ROP 的发生，是因为早产中断了视网膜血管生长的中途。首先，出生后相对富氧的环境使生长停止，周边视网膜留下没有血供的区域；然后，随着婴儿生长，缺血的视网膜使眼内充满 VEGF，血管以具有破坏性的、杂乱的形式重新出现。大多数 ROP 会自行消退。少数进展到异常组织收缩并使视网膜脱离的阶段，这一结果是不可逆的。由于危险阶段无声、无痛，家长看不到，未散瞳的检查也看不到，整个临床策略依赖于一件事：检查正确的婴儿，按计划检查，直到视网膜发育完成。
第02节 — 互动演示
检查者如何判读
视网膜：分区、分期、附加病变。
每次 ROP 检查产生三项信息，治疗决策由它们的组合得出。在下方设定分区、分期和附加病变状态，观察分类以及治疗阈值如何得出。
分区回答的是正常血管长到了多远？，以视盘为中心的圆来测量。I 区是半径为视盘到黄斑中心凹距离两倍的小圆形后部区域；II 区是向外延伸至鼻侧锯齿缘的环形区；III 区是其外残留的颞侧新月形区域。靠后的病变更严重，因为 I 区的眼几乎没有有血管的视网膜，嵴处所见的一切背后都有巨大的缺血驱动。
分期回答的是交界处看起来怎样？，平坦的白色分界线是 1 期，有体积的嵴是 2 期，嵴上有纤维血管组织向玻璃体内生长是 3 期，部分视网膜脱离是 4 期（4A 保留黄斑中心凹，4B 累及），完全脱离是 5 期，国际分类第三版按漏斗的形态对其做了进一步细分。
附加病变回答的是当前活动性如何？，在后极部而不是嵴处记录。视盘附近扩张、迂曲的小动脉和小静脉提示由高 VEGF 驱动的高血流量。附加病变前期描述的是尚不足以构成附加病变的异常。第三版明确将其重新定义为连续谱，而不是是/否的照片比较，这很重要，因为附加病变是最常把观察决定转变为治疗决定的变量。
第 03 节：谁需要筛查
不同国家
把界线划在
不同的位置。
筛查标准不是普遍的生物学常数。它们是对疾病将出现在特定人群婴儿的哪个位置的一种押注，而这种押注因新生儿存活情况和氧监测能力不同的医疗体系而异。
American Academy of Pediatrics、American Academy of Ophthalmology 和 AAPOS 于 2018 年联合政策声明建议，筛查出生体重 1500 g 或以下、或胎龄 30 周或以下的婴儿，以及经治疗团队判断新生儿期病程不稳定的、部分体重更大或更成熟的婴儿。这一阈值反映的是极早产儿接受严格调节的氧气和持续血氧饱和度监测的环境。
印度国家新生儿眼病筛查指南有意撒下更宽的网，常被引用的是筛查约 34 周或以下出生、或体重约 2000 g 或以下的婴儿，并针对危险因素进一步放宽。原因是经验性的，而不是预防性的：印度的病例系列反复描述了西方标准永远不会纳入的、体重更大、更成熟的婴儿中严重的、需要治疗的 ROP，这一规律常被简称为“大婴儿 ROP”，通常归因于在庞大而异质的新生儿护理环境中，氧气输送和监测存在差异。
| 要素 | AAP / AAO / AAPOS 2018 政策 | 印度：国家新生儿眼病筛查指南 |
|---|---|---|
| 出生体重触发值 | ≤1500 g | 约 ≤2000 g |
| 胎龄触发值 | ≤30 周 | 约 ≤34 周 |
| 体重更大/更成熟的婴儿 | 有选择地筛查，依据新生儿团队对不稳定病程的判断 | 存在危险因素时筛查；设计上更宽的网 |
| 首次检查 | 通常在实际年龄约 4 周或矫正胎龄 31 周时进行，以较晚者为准，具体周数依据出生时胎龄确定 | |
| 筛查终点 | 视网膜完全血管化，或明确消退，或治疗随访完成，而不是固定的就诊次数 | |
后勤问题与远程医疗
筛查并不受知识限制，而是受限于在正确的周数是否有受过间接检眼镜训练的眼科医生实际在新生儿科。这在各地的农村和地区医院都是硬性限制。由受过培训的非医师技术人员进行广角视网膜成像、图像远程阅片，已被大规模部署以弥补这一缺口，卡纳塔克邦的 KIDROP 项目是记录较好的模式之一，报告了在远离任何视网膜专科医生的外展中心筛查婴儿的情况。这一模式并不取代检查者，而是改变了检查者眼睛所在的位置。
第 04 节：治疗阈值
1 型病变，以及
将界线
提前的试验。
在 ROP 的大部分现代史中，治疗要等到 20 世纪 80 年代末 CRYO-ROP 试验所定义的“阈值”病变，这是首个表明消融无血管的周边视网膜可以减少不良结局的研究。又花了十五年才回答的问题是，等待那么久本身是否在损失视力。
早产儿视网膜病变早期治疗（ETROP）随机试验回答了这个问题。该试验发表于 2003 年，比较了在旧阈值处治疗与对高危阈值前期眼的早期治疗，发现早期干预的结构和视力结果更好。其实际遗产是如今每张床边都在使用的 1 型/2 型术语。
| 类别 | 表现 | 常规处理 |
|---|---|---|
| 1 型 ROP | I 区任何分期伴附加病变，或 I 区 3 期不伴附加病变，或 II 区 2 期或 3 期伴附加病变 | 治疗，通常在约 72 小时内 |
| 2 型 ROP | I 区 1 期或 2 期不伴附加病变，或 II 区 3 期不伴附加病变 | 暂不治疗；短间隔复查，进展为 1 型时治疗 |
| 急进性 ROP（A-ROP） | 快速、扁平、边界不清且附加病变明显的疾病，不按有序分期进展 | 紧急治疗，此处按分期等待的常规做法不安全 |
72 小时这一数字是从 1 型病变实际进展速度得出的临床惯例，而不是监管规则，也不是试验所随机化的数字。无论确切数字如何，其基本观点不变：这是眼科中少数几种预约推迟一周就可能改变孩子终身视力结果的情形之一。
常规时间窗
矫正胎龄基准
分期数
第 05 节：激光还是注射
烧灼周边，
还是阻断信号。
一旦有治疗指征，有两种成熟的选择，它们从相反的两端攻击同一种疾病。激光去除产生生长因子信号的组织。抗 VEGF 则中和信号，让组织留在原处。两者都不是普遍正确的答案。
激光光凝消融无血管的周边视网膜，通常用间接激光一次完成近乎融合的烧灼。它永久终止缺血驱动，这是其最大优势：周边视网膜一旦被消融，就不能重启这一过程。代价同样是永久性的，设计上就牺牲了周边视野，而且接受治疗的眼在儿童后期容易发生近视，往往是高度近视。
玻璃体腔内抗 VEGF向玻璃体内注射极小剂量的抗 VEGF 药物，抑制增生驱动，使周边血管以更正常的模式恢复生长。BEAT-ROP 试验于 2011 年发表在New England Journal of Medicine，将 3 期以上伴附加病变的 ROP 婴儿随机分配至玻璃体腔内贝伐珠单抗或常规激光，发现贝伐珠单抗在 I 区病变中具有显著优势，而这恰恰是激光表现最差的人群，因为必须破坏的视网膜面积太大。RAINBOW 试验于 2019 年发表在The Lancet，在极低出生体重儿中比较雷珠单抗与激光，支持雷珠单抗作为一种治疗选择，雷珠单抗此后在若干司法管辖区获得了 ROP 的监管批准。
| 维度 | 激光光凝 | 玻璃体腔内抗 VEGF |
|---|---|---|
| 机制 | 破坏产生 VEGF 的缺血视网膜 | 中和循环中的眼内 VEGF |
| 周边视网膜 | 被永久消融，设计上即造成视野丧失 | 得以保留；血管化可继续向外进行 |
| I 区病变 | 困难，必须治疗的面积非常大 | 试验证据在这一特定亚组中倾向抗 VEGF |
| 复发 | 消融充分后不常见 | 有文献记载，有时在数周至数月后发生，需要更长时间、更严格的随访 |
| 屈光结果 | 倾向于近视，常为高度近视 | 在比较性报告中通常较少引起近视 |
| 尚未解决的问题 | 晚年视野丧失的量化 | 发育中婴儿的全身 VEGF 抑制；最适剂量 |
| 实际要求 | 激光设备、麻醉支持、一次性决定性治疗 | 无菌注射环境；必须长期延长监测 |
对试验文献及后续综述（BEAT-ROP 2011、RAINBOW 2019 及相关工作）所述差异方向的示意性可视化，见参考文献。并非汇总的荟萃分析效应量，也不能替代临床医生对个别眼的判断。
第 06 节：氧气的取舍
氧气更少意味着
ROP 更少。但这也
意味着更多死亡。
由于 ROP 的第 1 阶段是由相对高氧驱动的，显而易见的预防策略是将早产儿的血氧饱和度目标定得更低。这一点已得到严格检验，其结果是新生儿医学中最令人不安的发现之一，也是对任何把氧气视为可以简单调低的旋钮的 ROP 叙述的重要纠正。
SUPPORT 试验于 2010 年发表在New England Journal of Medicine，将极早产儿随机分配至较低（85–89%）或较高（91–95%）的血氧饱和度目标。较低目标组的视网膜病变明显更轻。同一组的死亡率也更高。NeOProM 协作组于 2018 年发表在JAMA的各试验前瞻性荟萃分析汇总了这一证据，并报告了同样的方向：较低的饱和度目标与较高的死亡风险相关，同时需要治疗的视网膜病变风险较低。
对眼科而言，实际后果并不光鲜，也没有改变：由于氧暴露不可能在不付出其他代价的情况下降到零风险，ROP 将继续发生在存活的早产儿中，而筛查仍是真正预防失明的干预措施。
第 07 节：之后
消退不等于
可以出院。
大多数 ROP 会消退。这是这一主题中最令人安心的事实，也是最常被误认为故事已经结束的一点。曾患 ROP 的眼，无论是经治疗还是自发消退，仍然是一只不同的眼睛，随访安排应反映这一点。
一名孕 33 周出生、体重 1750 g 的婴儿，因呼吸窘迫短暂通气，状况良好出院回家，将落在孕 30 周或 1500 g 的筛查标准之外。按印度更宽的标准，同一名婴儿会被筛查，而恰恰是在这一区间，印度的病例系列描述了需要治疗的疾病，包括不按有序分期进展的急进性类型。
这里的失效模式不是误诊，而是检查根本没有发生，因为没有人告诉过说这名婴儿需要检查。等到家长注意到两岁孩子的视力有问题时，第 2 阶段已在十八个月前结束。
对家长而言，可采取的行动很简单：如果婴儿是早产出生，请明确询问是否已安排视网膜检查，在从新生儿科出院之前拿到书面日期，并且即使婴儿看起来一切正常也要按时前往，因为在仍可挽救的阶段，婴儿看起来总是很正常。
第08节 — 常见问题
常见问题：
关于早产儿视网膜病变。
早产儿视网膜病变（ROP）是早产婴儿发育中的视网膜血管的疾病。在子宫内，视网膜血管从视神经向外生长，通常到接近足月才到达视网膜边缘。过早出生的婴儿视网膜血管化不完全。出生后，相对富氧的环境先减缓或停止血管生长，使周边视网膜没有血供。随着婴儿生长，那片缺血的视网膜释放包括 VEGF 在内的生长因子，血管随后异常再生，形成组织嵴，在严重病变中形成长入玻璃体的脆弱血管，造成瘢痕并将视网膜拉脱。这是一种两阶段疾病，造成损害的是第二阶段。
各国阈值不同。American Academy of Pediatrics 联合 2018 年政策建议，筛查出生体重 1500 g 或以下、或胎龄 30 周或以下的婴儿，以及临床病程不稳定的、部分体重更大或更成熟的婴儿。印度国家新生儿眼病筛查指南有意采用更宽的网，常被引用的是所有约 34 周或以下出生、或体重约 2000 g 或以下的婴儿，因为印度的病例系列反复报告了西方标准无法纳入的、体重更大、更成熟的婴儿中的严重 ROP。任何接受过长时间补充氧气或新生儿期病程波折的早产婴儿，无论数字落在何处，都应接受检查。
首次散瞳检查通常安排在实际年龄约四周或矫正胎龄约 31 周，以较晚者为准，具体首次就诊周数依据出生时胎龄确定。以矫正胎龄为基准的原因在于，ROP 更紧密地遵循视网膜的发育时钟，而不是出生后的日历。随访间隔（通常为一周、两周或三周）则依据检查者的发现来设定，筛查持续到视网膜完全血管化或疾病明确消退。
分区描述正常血管长到了多远，以视盘为起点测量。I 区是以视盘为中心的后部小圆，II 区是其外的环形区，III 区是其余的颞侧新月形区域。病变越靠后越危险，因为血管化的视网膜越少。分期描述有血管与无血管视网膜交界处的外观：1 期为平坦的分界线，2 期为隆起的嵴，3 期为嵴上伴视网膜外纤维血管增生，4 期为部分视网膜脱离，5 期为完全脱离。附加病变，即后极部血管异常扩张和迂曲，单独记录，是活动性最强的单项指标。
1 型 ROP 是早产儿视网膜病变早期治疗（ETROP）随机试验所定义的治疗阈值：I 区任何分期伴附加病变，I 区 3 期不伴附加病变，或 II 区 2 期或 3 期伴附加病变。ETROP 表明，在这一较早的节点治疗，比等到较旧、较晚期的阈值标准产生更好的视力和结构结果。通常建议在诊断后大约 72 小时内治疗，因为 1 型病变可在数天而不是数月内进展为视网膜脱离。
两者都在常规使用，选择因病例而异。激光光凝消融无血管的周边视网膜，去除生长因子驱动的来源，它是确定性的，不依赖药物到达眼内，其主要代价是周边视网膜被永久消融以及倾向于近视。玻璃体腔内抗 VEGF 通过化学方式阻断驱动，让周边血管继续生长；BEAT-ROP 试验发现，贝伐珠单抗在 I 区 3 期以上伴附加病变中优于激光，RAINBOW 试验支持雷珠单抗作为激光的替代方案。抗 VEGF 的代价是疾病可能在数周后复发，因此随访必须更长、更严格，而关于发育中婴儿全身 VEGF 抑制的问题尚未完全解决。
许多孩子可以。轻度 ROP 常自发消退，不留下持久的视力影响。但 ROP 病史，无论是经治疗还是已消退，都使近视（往往是高度近视）、斜视、弱视、青光眼和晚期视网膜脱离的终身发生率更高，因此这些孩子需要整个儿童期的眼科随访，而不是一次出院就诊。达到 4 期或 5 期的晚期疾病预后差得多；脱离的早产儿视网膜手术在某些情况下可以恢复解剖结构，但很少能恢复良好的功能性视力，这正是筛查窗口远比手术窗口重要的原因。
参考文献与证据基础
同行评审的
引文。
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