眼肿瘤学 · 患者系列
“您眼睛后部
有一颗雀斑。”
这意味着什么。
脉络膜痣是眼科医生在常规散瞳检查中最常发现的情况之一，几乎所有脉络膜痣终生保持无害。极少数会转变为脉络膜黑色素瘤，这是成人最常见的原发性眼部癌症。本指南介绍专科医生如何区分两者、促使他们更仔细观察的六项特征，以及如今黑色素瘤如何治疗（往往无需摘除眼球）。
恶性（估计）
百万成人/年（美国）
（TFSOM-DIM）
第01节 — 痣还是黑色素瘤
一颗您
在镜子里看不到的痣。
视网膜后方是脉络膜，这是一层薄而深色、布满血管的层，为外层视网膜供应营养。与皮肤一样，它含有称为黑素细胞的色素细胞。当一簇黑素细胞形成扁平的石板灰色斑块时，就是脉络膜痣：眼睛里的雀斑。在白种成人的人群研究中，发现于百分之几的人。在亚洲或非洲血统人群中较少见。
脉络膜是葡萄膜的一部分。葡萄膜的另外两部分是虹膜（前方的有色环）和其后方的睫状体。黑色素瘤可起源于这三者中的任何一处。脉络膜肿瘤占绝大多数，约十分之九。葡萄膜黑色素瘤并不常见。美国登记数据显示，每年每百万成人中约5例新发病例，在肤色较深的人群中更为罕见。即便如此，它仍是起源于成人眼内最常见的癌症。
脉络膜痣是视网膜下的一个良性色素斑点，在常规散瞳检查中发现，通常没有症状。多数永远不会改变。一个被广泛引用的估计认为，痣转变为黑色素瘤的风险约为每年1/8,800。医生通过检查六项特征来决定对其观察的密切程度：厚度超过2 mm、视网膜下积液、症状、橙色色素、超声下空洞，以及直径超过5 mm。具有其中数项的病变需要专科复查。脉络膜黑色素瘤通常采用敷贴放射治疗或质子放射治疗，这往往可以保住眼球。摘除眼球仅限于部分病例。终身监测很重要，因为癌症可扩散至肝脏。
第02节 — 互动演示
六项特征
让专科医生
更仔细观察。
2019年，Wills Eye Hospital眼肿瘤学团队发表了对2,000多颗长期随访的痣的危险因素。他们将其概括为TFSOM-DIM，即“To Find Small Ocular Melanoma Doing IMaging”（通过影像检查发现小型眼黑色素瘤）的缩写。调整病变并切换下方特征，查看它们如何累加。
在该系列研究中，没有任何这些特征的痣在五年内增大的几率很低。每增加一项特征，风险都会上升，具有三项或以上特征的病变在很大比例的病例中增大。这些特征并非可在家中计算的评分。每一项都需要特定的检查。厚度和空洞用B超测量，积液用OCT，橙色色素用自发荧光摄影，直径用广角照片。
第03节 — 症状与诊断
起初无声无息，
随后出现阴影和闪光。
许多脉络膜黑色素瘤不引起症状，是在常规检查中发现的。出现症状时，取决于肿瘤的位置及其是否在视网膜下渗漏液体。它们包括视物模糊或变形、闪光、新出现的飞蚊症，或视野某一部分出现阴影。这些相同的症状更常由无害的玻璃体改变或视网膜裂孔引起，但任何新出现的闪光或阴影都应及时检查。
| 检查 | 显示内容 |
|---|---|
| 散瞳检查与广角照片 | 颜色、直径、边缘和表面特征；用于与日后复诊比较的基线 |
| B超 | 厚度、内部“空洞”（低反射性），以及黑色素瘤典型的领扣状或蘑菇状形态 |
| OCT | 视网膜下积液和病变上方视网膜的改变，即使非常细微 |
| 自发荧光 | 橙色色素（脂褐素）发出明亮荧光，是已知的风险特征 |
| 活检（部分病例） | 诊断很少需要。越来越多地用于获取肿瘤遗传学信息以判断预后。 |
诊断通常是临床性的。在大型的Collaborative Ocular Melanoma Study（COMS）中，在被摘除的眼球中，99%以上的临床诊断得到病理证实。专科医生还必须排除相似疾病：脉络膜血管瘤、其他部位癌症的转移、黄斑变性引起的视网膜下出血，以及先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE）。
第04节 — 治疗
保住眼球，
而不以生存率为代价。
在20世纪的大部分时间里，摘除眼球（眼球摘除术）是标准治疗。COMS随机试验探讨放射治疗对中等大小肿瘤是否同样有效。它将患者随机分配至碘-125敷贴近距离放射治疗（将一小片放射性圆盘缝在眼球外部数天）或眼球摘除术。
取自COMS第28号报告（Arch Ophthalmol 2006）的取整数字。差异无统计学意义。全因死亡率包括老年人群中与黑色素瘤无关的死亡。见参考文献。
答案很明确：生存率没有实质性差异。一项针对大肿瘤的COMS配套试验发现，在眼球摘除前进行放射治疗同样没有改善生存。如今，选择主要取决于肿瘤大小、位置以及眼睛能保留多少视力。
第05节 — 遗传学与预后
为什么眼睛
只是故事的一半。
葡萄膜黑色素瘤最严重的风险是经血流扩散，主要扩散至肝脏。即使眼部肿瘤得到完全控制也可能发生，因为微小的沉积物可能在治疗前就已扩散。在一项随访长达35年的芬兰队列中，约半数患者最终死于转移性黑色素瘤。
肿瘤遗传学现在有助于按风险区分患者。几乎所有葡萄膜黑色素瘤都带有GNAQ或GNA11的早期突变，这不同于皮肤黑色素瘤中常见的BRAF驱动模式。3号染色体一个拷贝的缺失（3号染色体单体），以及位于其上的BAP1基因的失活，标志着最可能扩散的肿瘤。基因表达检测将肿瘤分为风险较低的1类和风险较高的2类。风险较高的人通常需定期进行肝脏影像检查。
Phase 3 trial in previously untreated HLA-A*02:01-positive patients (Nathan et al., NEJM 2021). The US FDA approved tebentafusp for this group in January 2022.
几十年来，转移性葡萄膜黑色素瘤没有已被证明能延长生命的治疗。Tebentafusp是一种将T细胞导向肿瘤的双特异性蛋白，为具有HLA-A*02:01组织类型（可通过血液检测确定）的患者改变了这一局面。肝脏定向治疗和临床试验是其他患者的选择。进展是真实的，但这仍是一种严重的疾病，这就是早期发现增大病变很重要的原因。
起源于脉络膜（约）
经病理证实
转移性疾病的疗法
第06节 — 哪些人有风险以及该怎么做
如果您被告知
患有脉络膜痣。
葡萄膜黑色素瘤最常在60岁左右被诊断。危险因素包括白皙皮肤、浅色眼睛、眼部黑素细胞增多症（眼内及眼周先天性色素过多），以及罕见的遗传性BAP1肿瘤易感综合征。多数患有痣的人没有这些因素，而且多数人永远不会出现问题。
| 情形 | 典型处理方式 |
|---|---|
| 扁平、小的痣，无风险特征 | 基线照片，然后复查，通常在6至12个月，若稳定则此后每年一次 |
| 一项或两项风险特征 | 更密切的影像随访，通常结合超声和OCT；常转诊至眼肿瘤专科医生 |
| 数项特征，或有记录的增大 | 专科评估；可能按小型黑色素瘤处理 |
| 新出现闪光、飞蚊症、阴影或模糊 | 及时进行眼科检查，无论是否已知有痣 |
一位58岁蓝眼睛的女性在常规眼科检查时拍摄了视网膜照片。照片显示黄斑旁有一块灰色斑块。她没有症状。超声测得其厚2.4 mm、宽6 mm，OCT显示一圈薄薄的积液。这就具备了三项特征：厚度、直径和积液。她被转诊至眼肿瘤专科医生，后者在短间隔复查时记录到增大，并诊断为小型脉络膜黑色素瘤。她接受了敷贴近距离放射治疗。手术时取得的活检显示风险较低的遗传学特征，她继续定期进行眼部和肝脏检查。
实用的信息很简单。痣不是需要担心的诊断，却是需要持续关注的诊断。请去参加随访预约，如有可能请保存您的视网膜照片副本，如有新的视觉症状请及时报告，而不要等到下次预约。
第07节 — 常见问题
常见问题
关于眼内雀斑与黑色素瘤
不是。脉络膜痣是脉络膜（视网膜下的血管层）中良性的色素细胞聚集，很像皮肤上的雀斑或痣。多数永远不会改变，也永远不会影响视力。少数可发展为脉络膜黑色素瘤，这就是眼科医生通常会为痣拍照并随时间复查，而不是置之不理的原因。
很少。美国人群数据中一个被广泛引用的估计认为，风险约为每年每8,800颗痣中有1颗。不过，并非每颗痣的风险都相同。更厚、更宽、渗漏液体、带有橙色色素或引起症状的病变更可能增大，这些就是需要更密切随访的病变。
眼肿瘤专科医生使用助记词TFSOM-DIM，它来自Wills Eye Hospital的一项大型系列研究：厚度（Thickness）超过2 mm、视网膜下积液（Fluid）、视物模糊等症状（Symptoms）、橙色色素（Orange pigment）、超声下类似黑色素瘤的空洞（Melanoma-like hollowness），以及直径（DIaMeter）超过5 mm。病变具有的这些特征越多，增大的几率越高。通过照片、超声和OCT等影像学检查来核实每一项。
通常可以。多数小型和中型肿瘤采用放射治疗，即将一片小的放射性敷贴缝在眼球外部数天，或质子束治疗。在Collaborative Ocular Melanoma Study中，中等大小肿瘤敷贴放射治疗后的生存率与摘除眼球后的生存率相近。对某些大肿瘤或已丧失有用视力的眼睛，摘除（眼球摘除术）仍是正确的选择。
会。肝脏是迄今最常见的部位。在长期随访中，一些系列研究中接近半数的患者最终出现转移，有时发生在眼部治疗后许多年。肿瘤的基因检测有助于估计个体风险，风险较高的人通常需要定期做肝脏扫描。2022年获美国FDA批准的Tebentafusp，是第一种在随机试验中被证明能改善特定组织类型（HLA-A*02:01）转移性葡萄膜黑色素瘤患者生存的药物。
与阳光的关联比皮肤黑色素瘤弱得多、也不那么一致，而且葡萄膜黑色素瘤的主要基因改变与日晒相关的皮肤癌不同。白皙皮肤、浅色眼睛以及称为眼部黑素细胞增多症的先天性色素状况是更明确的危险因素。出于其他眼部原因，佩戴太阳镜是明智的，但最有用的保护措施是定期散瞳眼科检查，尤其是在您被告知患有痣的情况下。
参考文献与证据基础
同行评审的
引文。
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