眼内ソリューション · サイエンスシリーズ
凝集型か、分散型か？
答えは
2つの数字です。
白内障手術における粘弾性物質の判断は、すべて、ゼロずり粘度と凝集-分散指数に帰着します。この2つが適切なら、前房は深く保たれ、内皮は覆われたままで、OVDはきれいに出てきます。レオロジー、エビデンス、そしてパンフレットに載らない製造上の限度を解説します。
のスケール
内皮細胞喪失の減少
エンドトキシンの上限
セクション01 — 2軸の真実
粘度は、ほとんど
何も教えてくれません。
凝集性が残りを教えてくれます。
20年間、OVDは1本の線上で分類されてきました。右に濃いもの、左に薄いものがあり、濃いものは凝集型、薄いものは分散型と想定されていました。その想定は崩れ、それを頭に置いたままの術者は、硬い核に対して誤った製品を選ぶことになります。
眼科粘弾性手術用デバイスは、非ニュートン流体です。その粘度は固定された性質ではなく、どれだけ強くずり応力をかけるかの関数です。前房内で静止しているとき、高分子量のヒアルロン酸ナトリウムは非常に粘性が高くなります。27ゲージのカニューレに通すと、粘度は何桁も低下し、ずりが止まった瞬間に回復します。この挙動が擬塑性であり、物質が、注入しやすく、かつ前房を開いたままに保つことに頑固でありうる理由です。
静止状態をとらえる数字がゼロずり粘度（V0）、すなわち、加えるずり応力がゼロに近づくときに測定した粘度です。OVDが、つぶれようとする前房に対して空間を保てるか、前眼部を深くできるか、前嚢切開のために凸状の前嚢を平らにできるかを予測します。
症例の終わりに起こることをとらえる数字が凝集-分散指数（CDI）です。加えた100 mmHgの吸引で吸引されたOVDの割合で、0から100のスケールで報告されます。CDIが100に近いとは、物質が一つのつながった塊として振る舞い、一度の塊として排出されることを意味します。CDIが0に近いとは、付着し、吸引に抵抗し、置かれた場所にとどまることを意味します。
凝集性と粘度は、独立した性質です。凝集型OVDは、長く絡み合った高分子量の鎖でできており、一つの塊として動きます。空間をつくって保ち、前嚢を平らにし、手術の終わりにきれいに眼から出ます。分散型OVDは、鎖が短く分子量が低いため、単一の塊としては働きません。角膜内皮をコーティングし、灌流で洗い流されるのに抵抗し、組織の面を区分します。凝集型は空間をつくり、分散型は表面を守ります。物質は、粘性が高くかつ分散型でありうるため、Steve A. Arshinoffらが2005年に発表した分類は、従来の1軸の表を捨て、OVDを2つの軸、すなわちゼロずり粘度と凝集-分散指数にプロットしました。術中の挙動を予測するのは、箱に書かれた言葉ではなく、この二次元の地図です。
2005年の再分類は、実在する製品によって余儀なくされました。1.6%のヒアルロン酸と4%のコンドロイチン硫酸からなるDisCoViscは、あらゆる測定で粘性が高い一方、吸引下では分散型として振る舞いました。1つの軸では説明できませんでした。 Steve A. Arshinoff、トロント大学眼科・視覚科学部の教授で、1990年代後半にCDIの概念を導入した術者は、DisCoViscが生み出した「粘性分散型」クラスを加えた、改訂された二次元分類を、2005年にJournal of Cataract & Refractive Surgeryに発表しました。
セクション02 — インタラクティブ
凝集性が
何が残り
何が出ていくかを決めるのを見る。
同じ前房、同じ吸引で、2つの異なる素材。吸引を上げて、それぞれが何をするかを確認してください。これは動いているCDIです。内皮のコーティングが症例を生き延びるか、最初の灌流の勢いで消えるかを決める性質です。
セクション03 — 実用的な地図
4つのクラス、
4つの役割。
OVDを両方の軸にプロットすると、臨床上の論理が見えてきます。各象限は、1つのことをうまくやり、1つのことをうまくできず、うまくできないことは、うまくやることと同じくらい重要です。
| クラス | 典型的な化学組成 | 得意なこと | 不得意なこと |
|---|---|---|---|
| より高粘度の凝集型 | 高分子量のヒアルロン酸ナトリウム、1.0–1.4% | 深い前房をつくって保つ。凸状の前嚢を平らにして前嚢切開を助ける。硝子体を押さえる。一つのきれいな塊として除去 | 灌流で早期に洗い流される。超音波乳化吸引の最中に内皮が無防備になる |
| 粘度適応型 | 超高分子量のヒアルロン酸、2.3% | 極めて高い空間の維持。高流量下で断片に砕け、低流量下で分散型として振る舞う | 除去が意図的で完全でないと、残った断片が早期の眼圧上昇を引き起こす |
| 粘性分散型 | コンドロイチン硫酸を含むヒアルロン酸 | 利用可能な空間を保ちかつ内皮をコーティングする。通常の症例向けの、1本のシリンジで済む折衷案 | 最適な前房維持でも、最適なコーティングでもない。純粋な凝集型より吸引が遅い |
| より低粘度の分散型 | コンドロイチン硫酸の配合、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）2% | 超音波と乱流の間、角膜内皮に付着して守る。組織を区分する。惜しみなく使えるほど安価 | 圧力下で深い前房を保てない。積極的に吸引しないと残る |
セクション04 — ソフトシェル
その選択を
不要にした
手技。
1999年、Arshinoffは、Journal of Cataract & Refractive Surgeryに、一見単純なアイデアを発表しました。1種類のOVDを選ぶのをやめ、両方を特定の順序で連続して使うというものです。ソフトシェル法は現在標準的な実践となっており、その機序は、暗記するよりも理解する価値があります。
まず分散型を注入します。それは角膜内皮全体に広がり、そこにとどまります。次に、その下の中央に凝集型を注入します。凝集型は膨らみ、前嚢を平らにして前房を深くし、そうすることで分散型を上方と外側に押し、保持された保護の殻として角膜に押しつけます。これで、コーティングされた天井を持つ、深く安定した、操作できる作業空間ができます。どちらの素材も、単独では両方は得られません。
最初の発表
減少の上限
最大でも加わる時間
資本費用のすべて
エビデンスは微妙なものではありません。ViscoatとHealonのソフトシェルを、凝集型の単独使用と比較した研究では、術後2～3か月で測定した内皮細胞喪失が、ソフトシェル群で40～60%低いと報告されました。大量の手術リストで硬い褐色白内障を手術する術者にとって、これは3日目までに角膜が澄む場合と、まったく澄まない場合の違いです。
知っておく価値のある変法
究極のソフトシェル法は、2段階目の凝集型の代わりに平衡塩溶液を用い、分散型のシェルと液体で前房の深さを正確に制御します。粘度適応型が眼圧上昇のリスクを伴う場合に有用です。トリソフトシェル法は、同じ雑誌に2013年に記載され、特定の困難な解剖のために第三の層を加えます。3つとも、異なる圧力で適用された同じ洞察です。凝集性と分散性は、道具であって、アイデンティティではありません。
超音波水晶体乳化吸引術中の相対的な内皮保護。公表された比較文献から順位づけしたもの。方向性を示すものであり、プール解析のメタアナリシスではありません。絶対的な細胞喪失は、核の硬さ、超音波時間、手技によって異なります。
セクション05 — HPMCの問題
棚で最も安い分散型は
同時に
優れたものでもあります。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、一部の市場では、選ぶ素材ではなく、我慢する低予算の選択肢として扱われています。比較データはそれを支持していません。真の低粘度の分散型であり、分散型が担う役割において、期待どおりに機能します。
最も強い単一の結果は、N. Ray-Chaudhuri、G. M. Voros、S. Sutherland、F. C. Figueiredoによるランダム化比較試験から得られました。European Journal of Ophthalmologyに2006年に発表されています。超音波水晶体乳化吸引術で、2%のHPMCと1%のヒアルロン酸ナトリウムを比較したところ、12週間で平均内皮細胞密度は、HPMCで4.27%、ヒアルロン酸で11.76%低下しました。著者らは、HPMCを、通常の小切開白内障手術の効果的で安価な代替品と呼びました。その後のランダム化試験も同じ方向を示し、凝集型ヒアルロン酸より分散型HPMCのほうが内皮喪失が少ないという結果でした。
これらのどれも、HPMCを凝集型にするものではありません。陽性の硝子体圧に対して前房を保てず、凸状の嚢を平らにできず、残った場合は、他のどのOVDとも同様に眼圧上昇を起こしえます。HPMCがするのはコーティングで、そのコーティングが安価なので、術者は、シリンジを配給制にするのではなく、症例が実際に必要とするだけ使えます。大量の手術リストでは、惜しみなく使える費用のOVDは、出し惜しみして使う高額なものを上回ります。
セクション06 — 症例研究
レオロジーは適切なのに
残留物が
そうでないとき。
OVDは、完璧なレオロジーを持ちながら、人を失明させることがあります。以下の3例は、公表され、調査され、原因が特定されたものです。そのすべてで、製品は無菌でした。失敗したのは、製造中の残留物の管理でした。
Talal Abdulrahman Althomaliは、白内障手術24件のうち15件に及ぶ、毒性前眼部症候群の2つの連続した集積を調査しました。滅菌の失敗は除外され、器具の再処理、灌流液、標準的なTASSのチェックリストにあるその他のあらゆる候補も除外されました。変わった唯一の変数は、新しく導入された、プレフィルドシリンジの1.4%ヒアルロン酸ナトリウムでした。
製品は撤去され、以前使用していたヒアルロン酸ナトリウム製剤に置き換えられました。その後の手術セッションでは、TASSは起こりませんでした。著者は、製造中に持ち込まれたエンドトキシン汚染が考えられる機序であると結論し、眼科粘弾性手術用デバイスのエンドトキシンの限度を厳しくすることを明確に求めました。
2005年7月から11月にかけて、米国の7つの手術施設で、毒性前眼部症候群の集団発生が調査されました。Preeta K. Kuttyらは、Henry F. Edelhauser、Nick Mamalis、Arjun Srinivasanを含むチームで、年齢中央値74歳の112人の症例患者を特定しました。
89%が、特定のブランドの平衡塩溶液に曝露されていました。検査室での調査で、原因は製品自体に内在するエンドトキシン汚染であると突き止められました。これは、製造された眼内製品に内在するエンドトキシン汚染によって引き起こされたTASSの、記録された最初の集団発生であり、無菌試験が何を検出し何を検出しないかについての、業界の理解を改めさせました。
2007年10月、Advanced Medical Opticsは、毒性前眼部症候群を含む術後の眼内炎症の苦情を受け、Healon Dの1ロット全体（4,439個）を自主回収しました。ロットの試験で、エンドトキシンレベルの上昇が判明しました。
OVDを指定する立場の人にとって関連する詳細は、これが、成熟した品質システムを持つ大手メーカーの、市場をリードする製品であったことです。エンドトキシンは、ヒアルロン酸の製造に用いられる細菌発酵の残留物です。滅菌処理を生き延びます。発酵バッチと炎症を起こした前房の間に立つ唯一のものは、ロットレベルの管理です。
セクション07 — 仕様
求めるべきこと
試験成績書で
確認する。
レオロジーは、OVDが何をするかです。純度は、そもそもそれが眼内に入ってよいかどうかです。粘弾性物質は、すべての無菌試験に合格しても、TASSの集積を引き起こすことがあります。無菌性とエンドトキシンは、別の問いだからです。無菌性は、生物が生きているかを問います。エンドトキシンは、死んだ生物が何を残したかを問います。
閾値は1ミリリットルあたり0.2エンドトキシン単位です。ISO 15798:2013は、当初OVDの限度を0.5 EU/mLと定めました。2017年に発行された追補1で、0.2 EU/mLに厳しくなりました。米国FDAは古いISOの数値を認めておらず、単回使用の眼内眼科用デバイスに対して、独自に0.2 EU/mLを推奨しています。重大性の理由は用量です。前房内に送達された0.02 EUという少量でも炎症を引き起こすことが示されています。合格したロットと臨床上の事象との間には、ほとんど余地がありません。
セクション08 — Agaaz製品ラインアップ
2軸の地図の
両側面。
Agaaz Ophthalmics は、白内障手術の眼内ソリューション側を、カタログではなくシステムとして製造しています。空間のための凝集型、保護のためのセルロース系分散型、そして同じ症例でそれらの間に位置する染色・予防の製品です。製造はGMPに基づいています。以下の仕様は、製品が何であるかを示すもので、どう位置づけられているかではありません。
眼内ソリューションは、Agaaz が製造するもののより大きな部分を占めます。 OP-VIEW AS と TRICENTRA レンズプラットフォームは、同じ症例の中に収まるよう作られています。 製品ラインアップ全体を見る →
セクション09 — FAQ
よくある質問
OVDの選択について。
凝集型の眼科粘弾性手術用デバイスは、長く高分子量の鎖が絡み合って単一の塊になるよう作られています。空間をつくって保ち（前房を深くし、前嚢切開のために前嚢を平らにする）、一度のきれいな塊として眼から出ます。分散型は、鎖が短く分子量が低いため、一つの塊としては働きません。角膜内皮にコーティングして付着し、灌流に対して動かず、組織を区分します。凝集型は空間をつくり、分散型は表面を守ります。正式な区別は粘度ではなく、凝集-分散指数です。
加えた100 mmHgの吸引で吸引されたOVDの割合を表す、0から100の検査室の数値です。100に近いとは、物質が一つのつながった塊として出ていくこと、つまり高度に凝集性であることを意味します。0に近いとは、吸引に抵抗し、置かれた場所にとどまることを意味します。Steve A. Arshinoffらは、1990年代後半にCDIを導入し、これをゼロずり粘度とともに、2005年に発表された二次元のOVD分類の基礎としました。重要なのは、OVDが超音波水晶体乳化吸引術中に洗い流されるかどうかを予測するのが、粘度ではなく凝集性であるからです。
1999年にArshinoffが記載したもので、2つのクラスのどちらかを選ぶ代わりに、順番に両方を使います。まず分散型を入れて内皮をコーティングし、次に凝集型を中央に注入して、分散型を保持された殻として角膜に押しつけながら、下に深い前房を保ちます。ViscoatとHealonのソフトシェルを、凝集型単独と比較した研究では、術後2～3か月の内皮細胞喪失が、ソフトシェル群で40～60%低いと報告されました。
試験の結果は一致せず、その不一致には意味があります。Ray-Chaudhuriら（Eur J Ophthalmol, 2006）は、12週間で内皮細胞喪失が、2% HPMCで4.27%、1%ヒアルロン酸ナトリウムで11.76%であったことを見いだしました。HPMCの明確な勝利です。Storr-Paulsenら（Acta Ophthalmol Scand, 2007）は、分散型ヒアルロン酸で6.97%、HPMCで18.03%、凝集型ヒアルロン酸で18.46%の喪失を見いだしました。HPMCは凝集型より良いとはいえませんでした。擁護できる解釈は、HPMCは有能で安価な分散型で、通常のほとんどの手術で凝集型単独に勝るが、内皮がすでに弱っている場合は、分散型のヒアルロン酸のほうがよく守る可能性がある、というものです。HPMCが決してしないのは、圧力下で深い前房を保つことで、このため、硬い核、小さな瞳孔、浅い前房では、高分子量の凝集型またはソフトシェルが依然として必要です。
1ミリリットルあたり0.2エンドトキシン単位です。ISO 15798:2013は当初0.5 EU/mLと定め、2017年の追補1で0.2 EU/mLに厳しくなりました。米国FDAも、単回使用の眼内眼科用デバイスに対して、独自に同じ上限を推奨しています。前房内に送達された0.02 EUという少量でも炎症を引き起こすことが示されています。エンドトキシンは、ヒアルロン酸の製造に用いられる細菌発酵の残留物であるため、製造管理の問題です。製品は完全に無菌でも、TASSを引き起こすことがあります。
はい。Althomaliは、白内障手術24件のうち15件に及ぶ、2つの連続したTASSの集積を報告し、新しく導入された1.4%ヒアルロン酸ナトリウムのプレフィルドシリンジを撤去して初めて止まりました。2007年、Advanced Medical Opticsは、炎症の苦情を受けて、4,439個のHealon Dのロットを回収し、試験でエンドトキシンの上昇が示されました。Kuttyらが調査した2005年の複数州にわたる集団発生では、7つの施設にわたる112人の患者さんが確認され、製品自体に内在するエンドトキシン汚染にさかのぼられました。いずれの場合も製品は無菌でした。失敗したのは、残留物の管理でした。
前房に残ったOVDは、取り除かれるまで、線維柱帯を通る房水の流出を妨げ、通常は最初の24時間で眼圧上昇を生じます。リスクのプロファイルは凝集性に従います。凝集型は一度の塊で除去され、完全に取り除きやすい一方、分散型は設計上、吸引に抵抗し、意図的な除去が必要です。粘度適応型はその中間にあり、高流量下で断片に砕けます。眼圧を上げるのは、残った断片です。完全な除去こそが管理であり、素材の選択ではありません。
参考文献とエビデンスの基盤
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