Intraocular Solutions · 科学系列
内聚型还是分散型？
答案是
两个数字。
白内障手术中的每一项黏弹剂决策，都归结为零剪切黏度和内聚-分散指数。这两项做对了，前房就能保持深度，内皮就能保持被覆盖，OVD 也能干净地排出。以下是流变学原理、证据，以及宣传册上没人提的生产限值。
指数的量程
内皮细胞丢失减少
内毒素上限
第 01 节：双轴真相
黏度几乎
说明不了什么。
内聚性说明其余的一切。
二十年来，OVD 被排在一条线上：黏稠的在右，稀薄的在左，并假定黏稠即内聚、稀薄即分散。这个假定已经站不住脚，而脑中仍抱着它的外科医生，面对致密的晶状体核会选错产品。
眼科黏弹性手术器械是非牛顿流体。它们的黏度不是固定属性，而是随剪切强度变化的函数。静止于前房内时，高分子量透明质酸钠的黏度极大。将其推过 27G 针头时，黏度会下降若干数量级，一旦剪切停止又立刻恢复。这种行为称为假塑性，也是为什么同一种材料既易于注射，又能顽强地保持前房张开。
反映静止状态的数值是零剪切黏度（V0），即外加剪切应力趋近于零时测得的黏度。它预示 OVD 在前房塌陷时维持空间、加深前节以及压平前凸的前囊膜以便撕囊的能力。
反映手术结束时情况的数值是内聚-分散指数（CDI）：在施加 100 mm Hg 负压时被抽吸的 OVD 所占百分比，量程为 0 至 100。CDI 接近 100，说明材料作为一个连通的整体，可一次性整块排出。CDI 接近 0，说明材料黏附、抵抗抽吸，并停留在放置的位置。
内聚性和黏度是相互独立的属性。内聚型 OVD 由长而缠结的高分子量链构成，作为一个整体移动：它形成并维持空间，压平前囊膜，手术结束时干净地离开眼内。分散型 OVD 的链较短、分子量较低，因此不作为单一整体起作用：它覆盖角膜内皮，抵抗灌注液冲走，并分隔组织层面。内聚型创造空间，分散型保护表面。由于一种材料可以既黏稠又分散，Steve A. Arshinoff 及其同事于 2005 年发表的分类放弃了旧的单轴表格，将 OVD 绘制在两个轴上：零剪切黏度对内聚-分散指数。预示术中表现的，是这张二维图，而不是纸箱上的字样。
2005 年的重新分类是由一种真实的产品促成的。DisCoVisc 含 1.6% 透明质酸和 4% 硫酸软骨素，各项测量均显示其黏稠，但在抽吸时表现为分散型。单一轴无法描述它。 Steve A. Arshinoff，多伦多大学眼科与视觉科学系教授，也是 20 世纪 90 年代末提出 CDI 概念的外科医生，于 2005 年在Journal of Cataract & Refractive Surgery上发表了修订后的二维分类，增加了由 DisCoVisc 催生的“黏稠分散型”类别。
第02节 — 互动演示
看内聚性如何决定
什么留下
什么离开。
同一个前房、同样的负压、两种不同的材料。拖动负压升高，观察每一种材料的表现。这就是动态的 CDI，这一属性决定了您的内皮覆盖层能在手术中保留下来，还是在第一波灌注冲击中消失。
第 03 节：实用图谱
四类，
四种用途。
将 OVD 绘制在两个轴上之后，临床逻辑便自然显现。每个象限都有一件事做得好、一件事做得不好，而做不好的与做得好的同样重要。
| 类别 | 典型化学成分 | 优势 | 不足 |
|---|---|---|---|
| 较高黏度内聚型 | 高分子量透明质酸钠，1.0–1.4% | 形成并维持较深的前房；压平前凸的前囊膜以便撕囊；压制玻璃体；一次性干净整块排出 | 过早被灌注液冲走；超声乳化过程中内皮裸露 |
| 黏弹适应型 | 极高分子量透明质酸盐，2.3% | 空间维持能力极强；高流速下碎裂成片段，低流速下表现为分散型 | 残留的碎片会引起早期眼压升高，除非有意识地彻底清除 |
| 黏稠分散型 | 透明质酸与硫酸软骨素 | 既能维持可用的空间，又能覆盖内皮，是常规病例单支注射器的折中方案 | 前房维持和覆盖效果都不是最强；抽吸比纯内聚型更慢 |
| 较低黏度分散型 | 硫酸软骨素混合物；羟丙甲纤维素（HPMC）2% | 在超声和湍流过程中附着并保护角膜内皮；分隔组织；价格低廉，可放心充足使用 | 在压力下无法维持较深的前房；必须主动抽吸，否则会残留 |
第 04 节：软壳技术
这项技术
使选择
变得多余。
1999 年，Arshinoff 在Journal of Cataract & Refractive Surgery上发表了一个看似简单的想法：不再只选一种 OVD，而是按特定顺序依次使用两种。软壳技术现已成为标准做法，其机制值得理解，而不是死记。
先注入分散型。它铺展在角膜内皮上并停留在那里。然后在其下方、中央注入内聚型。内聚型膨胀，压平前囊膜并加深前房，同时将分散型向上、向外推挤，使其作为保留的保护壳贴附在角膜上。这样您就得到一个深而稳定、可操作的手术空间，且顶部有覆盖层。任何单一材料都无法同时提供这两者。
首次发表
减少幅度上限
至多增加的时间
设备成本
证据十分明确。在 Viscoat 与 Healon 软壳对比单独使用内聚型的比较研究中，术后两至三个月测得的内皮细胞丢失，软壳组报道低 40% 至 60%。对于在大批量手术名单上为致密棕色白内障手术的外科医生来说，这就是角膜到第三天即可恢复透明，还是根本无法恢复透明的区别。
值得了解的变体
终极软壳技术在第二步用平衡盐溶液代替内聚型，使用分散型壳加液体来精确控制前房深度，在使用黏弹适应型可能有眼压升高风险时很有用。三重软壳技术于 2013 年在同一期刊中描述，为特定的复杂解剖结构增加第三层。三者都是同一见解在不同压力下的应用：内聚性和分散性是工具，而不是身份。
超声乳化术中的相对内皮保护作用，依据已发表的比较文献排序。仅反映方向，并非汇总的荟萃分析：绝对细胞丢失取决于晶状体核硬度、超声时间和技术。
第 05 节：HPMC 问题
货架上最便宜的分散型
同样是
一种好产品。
羟丙甲纤维素在一些市场被当作勉强接受的预算选项，而不是主动选择的材料。比较数据并不支持这一看法。它是真正的低黏度分散型，在分散型被雇来完成的工作上，它表现称职。
最有力的单项结果来自 N. Ray-Chaudhuri、G. M. Voros、S. Sutherland 和 F. C. Figueiredo 于 2006 年发表在European Journal of Ophthalmology的一项随机对照试验。该试验在超声乳化术中比较 2% HPMC 与 1% 透明质酸钠，十二周时平均内皮细胞密度下降：HPMC 组为 4.27%，透明质酸钠组为 11.76%。作者称 HPMC 是常规小切口白内障手术的有效且更便宜的替代选择。后来的一项随机试验也指向同一方向：分散型 HPMC 的内皮损失少于内聚型透明质酸盐。
这些都不能使 HPMC 成为内聚型。它无法对抗玻璃体正压而维持前房，无法压平前凸的囊膜，残留在眼内时同样可能引起眼压升高。它的作用是覆盖，而且价格低廉，足以让外科医生按手术实际需要充足使用，而不必限量使用一支注射器。在大批量手术名单上，您用得起并可放心充足使用的 OVD，胜过只能省着用的高价 OVD。
第 06 节：病例研究
当流变学正确，
而残留物
却不然。
一种 OVD 可以流变学完美，却仍然致盲。以下三个病例均已发表、经过调查且可追溯，而在每一个病例中，产品都是无菌的。失败的是生产过程中的残留物控制。
Talal Abdulrahman Althomali 调查了两起连续的中毒性前节综合征（TASS）聚集事件，涉及 24 例白内障手术中的 15 例。灭菌失败已被排除，器械再处理、冲洗液以及标准 TASS 检查清单上的其他所有可能因素也均被排除。唯一发生变化的变量，是新引入的预充式注射器装 1.4% 透明质酸钠。
该产品被撤回，并换回之前使用的透明质酸钠制剂。此后的手术时段不再发生 TASS。作者的结论是，生产过程中引入的内毒素污染可能是其机制，并明确呼吁对眼科黏弹性手术器械实施更严格的内毒素限值。
2005 年 7 月至 11 月间，美国七个手术中心调查了一起中毒性前节综合征暴发。Preeta K. Kutty 及其同事（团队成员包括 Henry F. Edelhauser、Nick Mamalis 和 Arjun Srinivasan）确认了 112 名病例患者，中位年龄为 74 岁。
百分之八十九的患者接触过同一品牌的平衡盐溶液。实验室调查将原因追溯到产品本身固有的内毒素污染。这是首例有记录的由制成的眼内产品固有内毒素污染引起的 TASS 暴发，它重新定义了业界对无菌检测能检出与不能检出之物的认识。
2007 年 10 月，Advanced Medical Optics 在收到包括中毒性前节综合征在内的术后眼内炎症投诉后，主动召回了整批 Healon D，共 4,439 个单位。对该批次的检测显示内毒素水平升高。
对于指定 OVD 的人来说，相关的细节是：这是一家大型制造商质量体系成熟的主流市场产品。内毒素是生产透明质酸所用细菌发酵的残留物，它能耐受灭菌。批次层面的控制，是发酵批次与发炎前房之间唯一的屏障。
第 07 节：规格
您应当要求
在分析证书上
列出什么。
流变学说明 OVD 能做什么，纯度则决定它是否应该进入眼内。一种黏弹剂可以通过所有无菌检测，却仍然引起 TASS 聚集事件，因为无菌性与内毒素是两个不同的问题。无菌性问的是微生物是否存活，内毒素问的是死去的微生物留下了什么。
阈值为每毫升 0.2 内毒素单位。ISO 15798:2013 最初将 OVD 限值定为 0.5 EU/mL；2017 年发布的第 1 号修订 将其收紧为 0.2 EU/mL。美国 FDA 不承认较早的 ISO 数值，而是独立推荐一次性眼内眼科器械的限值为 0.2 EU/mL。之所以如此严格，原因在于剂量：已有研究表明，仅 0.02 EU 注入前房即可引起炎症。合格批次与临床事件之间几乎没有余地。
第08节 — Agaaz产品系列
同时覆盖
双轴图的两端。
Agaaz Ophthalmics 将白内障手术中的眼内溶液部分作为一个体系来生产，而不是一份产品目录：用于创造空间的内聚型，用于保护的纤维素类分散型，以及在同一例手术中位于两者之间的染色和预防用药产品。生产基于 GMP，以下规格是产品本身的实际情况，而不是对其的定位宣传。
眼内溶液占 Agaaz 产品的较大部分； OP-VIEW AS 与 TRICENTRA 晶状体平台的设计，也使其可用于同一例手术之中。 查看完整产品组合 →
第09节 — 常见问题
常见问题：
关于OVD 的选择。
内聚型眼科黏弹性手术器械由长而高分子量的链缠结成单一整体构成。它形成并维持空间，包括加深前房、为连续环形撕囊术压平前囊膜，并以一次性整块的方式离开眼内。分散型的链较短、分子量较低，因此不作为一个整体起作用：它覆盖并附着于角膜内皮，在灌注中保持原位，并分隔组织。内聚型创造空间，分散型保护表面。二者的正式区别不在于黏度，而在于内聚-分散指数。
一个 0 至 100 之间的实验室数值，描述在施加 100 mm Hg 负压时被抽吸的 OVD 所占百分比。接近 100 表示材料作为一个连通整体排出，即内聚性高。接近 0 表示其抵抗抽吸并停留在放置位置。Steve A. Arshinoff 及其同事在 20 世纪 90 年代末提出了 CDI，并将其与零剪切黏度一道，作为 2005 年发表的二维 OVD 分类的依据。它之所以重要，是因为预示 OVD 是否会在超声乳化术中被冲走的是内聚性，而不是黏度。
该技术由 Arshinoff 于 1999 年描述，依次使用两类 OVD，而不是二选一。先注入分散型，覆盖内皮；然后在中央注入内聚型，将分散型向上推向角膜，使其作为保留的壳层，同时在下方维持较深的前房。在 Viscoat 与 Healon 软壳对比单独使用内聚型的比较研究中，术后两至三个月的内皮细胞丢失，软壳组报道低 40% 至 60%。
各试验的结果并不一致，而这种不一致本身就有启示。Ray-Chaudhuri 及其同事（Eur J Ophthalmol，2006）发现十二周时内皮细胞丢失：2% HPMC 为 4.27%，1% 透明质酸钠为 11.76%，HPMC 明显占优。Storr-Paulsen 及其同事（Acta Ophthalmol Scand，2007）发现分散型透明质酸盐丢失 6.97%，HPMC 为 18.03%，内聚型透明质酸盐为 18.46%，HPMC 并不比内聚型更好。站得住脚的解读是：HPMC 是称职、价格低廉的分散型，在大多数常规工作中优于单独使用的内聚型，但在内皮已有损伤的情况下，分散型透明质酸盐的保护作用可能更好。HPMC 永远做不到的，是在压力下维持较深的前房，因此致密晶状体核、小瞳孔和浅前房仍需要高分子量内聚型或软壳技术。
每毫升 0.2 内毒素单位。ISO 15798:2013 最初规定为 0.5 EU/mL；2017 年的第 1 号修订 将其收紧为 0.2 EU/mL，美国 FDA 也独立推荐一次性眼内眼科器械采用同一上限。已有研究表明，仅 0.02 EU 注入前房即可引起炎症。内毒素是生产透明质酸所用细菌发酵的残留物，因此它是生产控制问题，一种产品可以完全无菌，却仍然引起 TASS。
会。Althomali 报道了连续两起 TASS 聚集事件，涉及 24 例白内障手术中的 15 例，直到新引入的 1.4% 透明质酸钠预充式注射器被撤回后才停止。2007 年，Advanced Medical Optics 在收到炎症投诉后召回了一批 4,439 个单位的 Healon D，检测显示内毒素升高。由 Kutty 及其同事调查的 2005 年多州暴发，在七个中心发现了 112 名患者，并追溯到产品本身固有的内毒素污染。在每个病例中，产品都是无菌的，失败的是残留物控制。
留在前房内的任何 OVD，在其清除之前都会阻碍房水通过小梁网流出，通常在最初 24 小时内引起眼压升高。风险特征与内聚性相关：内聚型一次性整块排出，容易完全清除，而分散型按设计抵抗抽吸，需要有意识地清除。黏弹适应型介于两者之间，在高流速下碎裂成片段，使眼压升高的正是残留的片段。关键的控制手段是完全清除，而不是材料的选择。
参考文献与证据基础
同行评审的
引文。
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