自身免疫性眼眶疾病 · 外科医生系列
Graves 病不会
止步于甲状腺。
它可以推动眼睛本身。
甲状腺相关眼病不是激素水平异常的副作用，而是对眼窝内组织的一种独立的自身免疫攻击，发生在一个无处扩张的骨性空间中。以下说明眼睛为什么被向前推、医生如何评分判断它是否仍处于活动期、何时会变成真正的急症，以及治疗如何由药物到手术依序安排。
出现可见的 TED
炎症期疾病
活动期时间窗
第 01 节：不仅仅是“甲状腺眼”
眼窝的
一种自身免疫病，
只是恰好共享同一个诱因。
“甲状腺眼”是患者通常听到的说法，它低估了实际发生的事情。甲状腺相关眼病（TED），又称 Graves 眼眶病或 Graves 眼病，是免疫系统攻击充满眼窝的脂肪、结缔组织和肌肉，而不是眼睛本身，也不是循环中甲状腺激素过多或过少的直接后果。
与甲状腺的联系是真实的，但是间接的：在 Graves 病中，针对 TSH 受体形成的抗体，驱动甲状腺分泌过量激素。事实证明，眼眶内的成纤维细胞也表达同一种受体。这些抗体同样激活眼眶成纤维细胞，引发肿胀、脂肪扩张和糖胺聚糖沉积，使眼外肌增大，而这一切发生在骨性眼眶内，与甲状腺不同，眼眶无法简单地增大以容纳额外的体积。组织扩张与固定骨性空间之间的这种不匹配，就是 TED 的全部力学故事。
甲状腺相关眼病是眼眶的自身免疫炎症性疾病，最常与 Graves 甲状腺功能亢进同时发生，因为同样的 TSH 受体抗体同时作用于甲状腺和眼眶组织。它并不简单地等于“甲状腺水平高时眼睛会发生什么”，眼病可以出现在激素水平纠正之前、之后，甚至在甲状腺功能正常的人群中。决定临床表现的不是激素水平，而是眼眶组织在没有余地的骨性空间内肿胀的程度，以及这种拥挤是否波及后方的视神经。
第02节 — 互动演示
同样的肿胀，
两个不同的方向。
当眼外肌在眼眶内增大时，额外的组织必须有去处。在脂肪顺应性较好的眼眶中，它倾向于将眼睛向前推，即眼球突出。在较紧、纤维化更明显的眼眶中，同样的肿胀向后挤向眶尖，即视神经穿出之处，这是与威胁视力的压迫关系最密切的模式，有时仅有轻微的向前突出可见。在下方调节肌肉增大和眼眶表型，查看为什么这两种模式需要截然不同程度的关注。
这种双重结果的观点，即向前移位与向后拥挤，是为什么在扫描上看起来肌肉肿胀程度相同的两名患者，风险特征可能截然不同。突出的眼睛在视觉上明显而令人苦恼，但一只眶尖拥挤紧张、相对“好看”的眼睛，可能正是悄悄丧失视神经功能的那一只，这正是影像学检查和正规检查比从房间另一头看眼睛有多突出更重要的原因。
第 03 节：两阶段病程
先活动，后稳定。
治疗取决于
您处于哪一阶段。
TED 并不沿直线进展。大多数患者经历一个活动性炎症期，即疼痛、发红、肿胀、检查中出现进行性变化，然后逐渐消退进入稳定的纤维化期，此时组织改变已固定，但不再主动恶化。这一模式常用 Rundle 曲线描述：活动期严重程度上升，进入平台期，然后在疾病活动稳定之前出现部分自发改善。抗炎和免疫调节治疗针对活动期；康复性手术则有意推迟到疾病已稳定数月之后。
为判断患者处于哪个阶段，眼科医生使用临床活动评分（CAS），这是一份床边的炎症征象清单：自发性眼眶疼痛、眼球运动时疼痛、眼睑及眼白发红、眼睑及结膜肿胀，以及泪阜肿胀。7 分中得分 3 分或以上通常被视为疾病处于活动期，最直接提示激素或其他免疫调节治疗是否可能有帮助的是这一评分，而不是血液检查中的甲状腺激素水平。
| 特征 | 活动期 | 稳定（纤维化）期 |
|---|---|---|
| 典型持续时间 | 通常数月至大约两年 | 一旦达到则不确定；组织改变基本固定 |
| 检查发现 | 疼痛、发红、肿胀进行性加重、各次就诊测量值恶化 | 多次就诊测量值稳定；炎症征象消退 |
| CAS | 通常为 7 分中 3 分或以上 | 通常低于 3 分 |
| 主要治疗手段 | 皮质类固醇、其他免疫调节或靶向 IGF-1R 的治疗，特定病例行眼眶放疗 | 康复性手术：减压术、斜视手术、眼睑手术 |
| 吸烟状况 | 强烈建议戒烟，吸烟会加重严重程度并降低治疗反应 | 戒烟对长期稳定仍然相关 |
第 04 节：外观表现
从眼睑退缩
到真正的急症。
严重程度跨度很大。许多患者疾病较轻，主要是外观和刺激症状；少数进展为威胁视力的情况。识别某一具体表现位于这一谱系的哪个位置，正是临床检查的意义所在。
| 体征 | 含义 | 严重度信号 |
|---|---|---|
| 眼睑退缩 | 上睑位置高于正常，虹膜上方露出白色巩膜 | 常见，往往是最早可见的体征 |
| 下视时眼睑迟落 | 向下看时上睑不能平滑地随眼球运动 | 常见，轻至中度疾病 |
| 眼球突出/突眼 | 眼球向前突出，通过眼球突出计测量 | 严重程度不一；单凭程度不能预测视神经风险 |
| 球结膜水肿与结膜充血 | 眼表膜的肿胀和发红 | 活动性炎症的标志（属于 CAS 的一部分） |
| 限制性斜视/复视 | 纤维化、失去弹性的肌肉（常为下直肌和内直肌）限制眼球运动，引起复视 | 功能上致残；通常在稳定后处理 |
| 暴露性角膜病变 | 当眼睑无法完全覆盖突出的眼球闭合时，角膜干燥并可发生溃疡 | 严重时威胁视力 |
| 压迫性视神经病变 | 眶尖拥挤压迫视神经，降低色觉和视力 | 眼科急症 |
第05节 — 证据
治疗试验
究竟显示了什么。
随着针对活动期疾病的靶向药物治疗的出现，治疗发生了明显转变。替普罗木单抗是针对 IGF-1 受体的单克隆抗体，IGF-1 受体是与 TSH 受体共同信号传导的伙伴，被认为参与驱动眼眶成纤维细胞活动，在随机试验中与安慰剂对照研究，代表了首个专为 TED 设计、而非从一般免疫抑制改造而来的治疗。
对替普罗木单抗关键试验文献所报道方向和大致幅度的示意性可视化，见参考文献。为取整后的数字，并非确切的试验统计数据，也不能替代原始数据。
Douglas 及其同事发表在New England Journal of Medicine上的替普罗木单抗关键随机试验，确立了上述突眼缓解获益，并促成其在美国获得针对活动性 TED 的监管批准。它并非没有代价：试验及随后的上市后经验记录了包括血糖升高、肌肉痉挛，以及耳鸣或听力受损等与听力相关症状在内的副作用，其中部分在一部分患者中于治疗后持续存在，这就是为什么适应证、基线听力和血糖状况，以及关于风险特征的知情咨询与疗效数字同样重要。
欧洲 Graves 眼眶病小组（EUGOGO）的共识指南最近一次更新于 2021 年，仍是关键试验环境之外大多数临床医生用于对严重程度分类（轻度/中重度/威胁视力）并将患者导向相应路径的参考框架：轻度疾病采取观察和危险因素控制，活动性中重度疾病采用免疫调节治疗，威胁视力的疾病则紧急干预。
CAS 阈值
指南的年份
顺序固定
第06节 — 风险的如实说明
药物治疗
和手术
都有真实的取舍。
无论药物途径还是手术途径都不是无风险的，只列出一方面的指南，对正与照护团队一起权衡决定的患者没有帮助。
| 方法 | 用途 | 真实的取舍 |
|---|---|---|
| 皮质类固醇（口服/静脉） | 活动期炎症、中重度或威胁视力的疾病 | 长期使用时体重增加、情绪改变、血糖升高、骨密度丧失 |
| 替普罗木单抗 | 活动性中重度疾病，尤其伴有令人困扰的突眼 | 高血糖、肌肉痉挛、输液反应、可能持久的听力受损/耳鸣 |
| 眼眶放疗 | 活动性疾病，有时与类固醇联合 | 多数系列中单独使用效果有限；不适用于糖尿病视网膜病变或非常年轻的患者 |
| 眼眶减压手术 | 稳定期疾病伴有毁容性突眼或紧急视神经压迫 | 可能加重或诱发新的复视、麻木、鼻窦相关并发症 |
| 斜视手术 | 稳定期疾病伴持续性限制性复视 | 由于肌肉的纤维化特性，结果比常规斜视手术更难预测；可能需要不止一次手术 |
| 眼睑手术 | 稳定期疾病伴持续性眼睑退缩或暴露 | 可能欠矫或过矫；最后进行，使之前的步骤不被抵消 |
第07节 — 决策在哪里做出
团队的决定，
建立在特定的检查之上。
TED 的处理介于内分泌科和眼科之间，无论患者先看哪个专科，有用的检查都是一样的：甲状腺功能检查和 TSH 受体抗体滴度、CAS 评估、用 Hertel 突眼计客观测量突眼、怀疑眶尖拥挤时做正规视野和色觉检查，以及在考虑手术或压迫性神经病变时做眼眶 CT 或 MRI。
一名 Graves 病患者，眼球向前突出仅看似轻微，却报告新近辨色困难，且一只眼有细微变暗。仅凭眼睛外观，这看起来并不紧急，没有明显的突出。但影像显示眶尖肌肉拥挤程度与眼球前移程度不成比例，符合紧、纤维化的眼眶表型。色觉改变是提示：它促使立即进行视野检查，并在当周转诊眼科，而不是常规随访，因为压迫性视神经病变可在仅有轻微可见突眼的情况下存在。
一旦确认疾病稳定，即多次复诊中持续低 CAS，而不仅仅是某一天良好，如果需要手术康复，则遵循固定顺序：首先眼眶减压术（纠正突眼并缓解眶尖拥挤），然后斜视手术（纠正减压术本身未能解决、且可能使之改变的复视），最后眼睑手术（眼睑退缩修复或眼睑成形术，在眼睛最终位置确定之后）。每一步都这样安排顺序，因为不按顺序手术可能抵消前一步。
第08节 — 常见问题
常见问题：
关于甲状腺相关眼病。
甲状腺相关眼病（TED），又称 Graves 眼眶病或 Graves 眼病，是一种自身免疫性疾病，免疫系统攻击眼窝内的组织（脂肪、结缔组织和驱动眼球运动的肌肉），引起炎症、肿胀，并随时间推移在无法扩张的骨性空间内造成组织增大。它最常与 Graves 病（甲状腺功能亢进的自身免疫性病因）相关，但眼病和甲状腺激素水平并不总是同步变化。
不是。甲状腺功能亢进是激素问题；甲状腺相关眼病则是一个独立的自身免疫过程，只是恰好共享同一个潜在诱因，即针对 TSH 受体的抗体，眼眶中的细胞上也存在该受体。TED 可以出现在甲状腺激素水平纠正之前、期间或之后，少数病例发生在甲状腺功能正常甚至减退的人群中。
临床活动评分（CAS）是眼科医生用来判断 TED 目前是否处于活动性炎症期的检查清单，对自发性眼眶疼痛、眼球运动时疼痛、眼睑及眼表发红和肿胀等体征评分。7 分中得分 3 分或以上通常被视为疾病处于活动期，这是决定抗炎或免疫调节药物治疗是否可能有帮助的主要因素，而不是等待疾病自行消退再考虑手术。
TED 在两种情形下威胁视力，成为真正的眼科急症：压迫性视神经病变，即肿胀的肌肉拥挤眶尖并压迫视神经；以及严重角膜暴露，即眼睑无法再覆盖突出的眼球而闭合，有角膜溃疡的风险。警示征象包括色觉或视力下降，任一情形都需要当周紧急眼科评估，而不是常规随访。
替普罗木单抗是阻断 IGF-1 受体的单克隆抗体，IGF-1 受体是与 TSH 受体共同信号传导的伙伴，被认为参与驱动 TED 中眼眶组织的扩张。在其关键随机试验中，约五分之四接受替普罗木单抗治疗的患者眼球突出出现了有临床意义的减少，而安慰剂组约为十分之一，许多患者的复视和疾病活动评分也有改善。它以输液疗程给药，有自身的副作用特征，包括血糖升高、肌肉痉挛以及需要监测的听力相关症状。
一旦疾病已稳定、无活动数月，手术康复通常按以下顺序安排：先眼眶减压术，然后眼外肌（斜视）手术，最后眼睑手术，因为每一步都可能改变眼睛的位置和邻近组织的张力，不按顺序会使已做的工作被抵消。先做减压，是因为将眼球进一步后退或去除拥挤组织，最有可能需要随后重新调整肌肉和眼睑位置，反之则不然。
参考文献与证据基础
同行评审的
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